БИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ЛЮМИНАЛЬНОГО В ФЕНОТИПА РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

The modern review of literatures devoted to molecular and genetic and immunological features of tumors of lyuminalny in a subtype of a breast cancer is presented in article. Tumors of this phenotype meet in 14–18% of cases, have considerably the worst forecast and a high probability of progressing,  than lyuminalny аnd subtype. Deeper understanding  of biology of this type of a breast cancer will allow to optimize and povyshit further efficiency of treatment at this category of patients. В статье представлен  современный  обзор литературы, посвящённый молекулярно-генетическим и иммунологическим  особенностям  люминального  В подтипа рака молочной железы.  Опухоли данного фенотипа встречаются в 14–18% случаев, имеют более худший прогноз и большую вероятность прогрессирования, чем люминальный А подтип. Наиболее  глубокое  понимание  биологии  данного вида рака молочной железы позволит в дальнейшем оптимизировать и повысить эффективность лечения у этой категории пациенток

Lymphocyte subpopulations of bone marrow of breast cancer patients

We have studied bone marrow lymphocytes subpopulations in 67 patients with breast cancer and 13 patients with benign processes in the mammary gland. Morphological study of the cellular composition of the bone marrow and immunological analysis of lymphocyte subpopulations have been done. Comparative characterization of lymphocyte subpopulations in the bone marrow of patients with breast cancer and benign breast diseases was done by flow cytometry. The gate of Mature lymphocytes (CD45++) studied subpopulations of T cells (CD3), b cells (CD19), NK cells (CD56+CD3–). Among T lymphocytes (CD3+) was studied TCRγδ and TCRαβ cells, a subpopulation of CD4, CD8, CD4+, CD25+ T-regulatory cells. Within В-lymphocytes (CD19+) was studied subpopulations CD10, CD38, CD5 lymphocytes. We revealed a significant increase of CD5+, CD38+ B-cells in patients with breast cancer compared to benign tumors. Index of maturation of erythrocytes was significantly higher in BC 0.96 in comparison with benign processes 0.92. When comparing immunological data with histological structure of the tumor in the group of breast cancer patients, it was noted that the percent of CD10+ B-lymphocytes was significantly higher in infiltrative ductal cancer in comparison to infiltrative lobular carcinoma (19.3 and 8.0 % accordingly; p = 0.024)

АНДРОГЕНОВЫЕ РЕЦЕПТОРЫ КАК ФАКТОР ПРОГНОЗА В РАЗЛИЧНЫХ МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИХ ПОДТИПАХ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

In the literature there has been increased interest in the study of androgenetic receptors (AR) in different molecular subtypes of breast cancer (BC) but we haven’t found consensus about the role of levels of androgens and their metabolites in samples of biological fluids for the development of breast cancer. Determination of the level of androgenetic receptors in the tumor in patients with breast cancer is very relevant and promising direction in the study of the prognosis of the disease and the search for new complementary approaches to endocrine therapy of breast cancer, especially when basal-like molecular subtype.В литературе отмечается повышенный интерес к изучению андрогеновых рецепторов (АР) при различных молекулярных подтипах рака молочной железы (РМЖ), но мы не нашли единого мнения о влиянии уровня андрогенов и их метаболитов в образцах биологических жидкостей на развитие РМЖ. Определение уровня андрогеновых рецепторов в опухоли у пациенток с раком молочной железы является весьма актуальным и перспективным направлением в изучении прогноза заболевания и поиска новых дополнительных подходов к эндокринной терапии РМЖ, особенно при базальноподобном молекулярном подтипе.

Роль метилирования генов микроРНК в различных молекулярно-биологических подтипах рака молочной железы

The methylation of CpG islands in the promoter regions of miRNA genes is an epigenetic modification that plays a decisive role in the breast cancer (BC) initiation and progression. The aim of the study was to investigate the frequency of 5 miRNA genes methylation (miRNA-9–1, miRNA-9–3, miRNA-34b/c, miRNA-193A, miRNA-129-2) in mammary epithelial neoplasms. Methylation-specific polymerase chain reaction (MS-PCR) was used to detect methylated genes. 62 patients took part in this study. It was found that the frequency of all 5 miRNAs genes methylation is significantly higher in tumor tissue than in the adjacent histologically unchanged mammary tissue. The authors also performed a correlation analysis and founded a relationship between the methylation rate of certain miRNA genes with some clinical and molecular characteristics of the tumor. This information on epigenetic disorders of BC complements the “molecular portrait” of the tumor and can be used to diagnose and assess the prognosis.Метилирование промоторных CpG-островков генов микроРНК (миРНК) при раке молочной железы (РМЖ) – эпигенетическая модификация, которая играет решающую роль в инициировании и прогрессировании заболевания. В данной статье представлено исследование, цель которого – изучить частоту метилирования пяти генов миРНК (миРНК-9–1, миРНК- 9–3, миРНК-34b/c, миРНК-193a, миРНК-129-2) в эпителиальных опухолях молочной железы. Для выявления метилированных генов использовался метод полимеразной цепной реакции, специфичной к метилированному аллелю (МС-ПЦР). В исследовании приняли участие 62 пациентки. Оказалось, что частота метилирования генов всех пяти миРНК достоверно выше в опухолевой ткани, чем в прилежащей гистологически неизмененной ткани молочных желез. Авторы также провели корреляционный анализ и выявили связь частоты метилирования определенных генов миРНК с некоторыми клиническими и молекулярными характеристиками опухоли. Полученные данные об эпигенетических нарушениях при РМЖ дополняют «молекулярный портрет» опухоли и являются перспективными маркерами для диагностики и оценки прогноза, а также могут стать мишенью для успешной терапии

Морфологические и иммунологические особенности стимулированного Г-КСФ аутологичного и аллогенного костного мозга, применяемого для трансплантации в клинической онкологии

58 samples of stimulated bone marrow (39 – oncology patients, 19 healthy donors) obtained for transplantation in cancer patients were analysed and compared to control group (13 bone marrow samples from women with mastopathies). It was noted the significant increase of blast cells in cancer patients compared to donors and control group (p<0.037). Neutrophyl maturation index was higher in stimulated bone marrow (p<0.001) and decrease of lymphocyte percentage (p<0.008) compared to control group: elevation of CD3+ and CD8+ lymphocytes (p<0.0001) as well as decrease of NK-cells CD56+ CD3-  and/ or CD16+ CD3-).При анализе 58 образцов стимулированного костного мозга (39 онкологических больных и 19 здоровых доноров), полученного для трансплантации онкологическим больным, и сопоставлении основных показателей с исторической нормой и 13 образцами костного мозга больных контрольной группы (мастопатия) выявлен ряд особенностей стимулированного костного мозга. Показано достоверное увеличение количества бластных клеток костного мозга у онкологических больных в сравнении с донорами и группой контроля (р<0,037). В образцах стимулированного костного мозга (онкологические больные и доноры) выявлен более высокий индекс созревания нейтрофилов (р<0,001) и снижение процента зрелых лимфоцитов (p<0,008) в сравнении с контрольной группой. Среди лимфоцитарных популяций под влиянием ГКСФ как у онкологических больных, так и у доноров отмечено нарастание суммарного числа зрелых CD3+ Т-клеток и CD8+ Т-киллеров (p<0,0001), а также снижение количества субпопуляций NK-клеток CD56+ CD3–  и/или CD16+ CD3– (р<0,006) в сравнении с группой контроля

Наследственный рак молочной железы: генетическая и клиническая гетерогенность, молекулярная диагностика, хирургическая профилактика в группах риска

5–10 % of breast cancer cases are hereditary, 30 % of them are caused by BRCA1 and BRCA2 mutations (breast / ovarian cancer syndrome). Average cumulative risks of breast and ovarian cancer in BRCA1 mutation carriers run up to 87 % and 44 %, correspondingly. The risk for contralateral breast cancer is also high: after 25 years, 62.9 % of patients with BRCA1 mutation who were younger than 40 years of age at first breast cancer develop contralateral breast cancer. The role of single nucleotide polymorphisms in BRCA1 and BRCA2 genes modifying breast and gynaecological cancer risks is actively studied. Genetic testing is performed as a part of genetic counselling. The main inclusion criteria are multiple affected family members with breast / ovarian cancer, breast cancer at young age (under 35–50 years), ovarian cancer at any age, male breast cancer, morphological features of breast cancer (triple-negative, medullar tumors), ethnicity (Jewish ancestry). High-risk individuals carrying BRCA mutations undergo specific surveillance, chemoprophylaxis and surgery protocols. Prophylactic bilateral mastectomy reduces breast cancer risk by 90–94 %.На долю наследственных форм приходится 5–10 % случаев рака молочной железы, 30 % из них обусловлены мутациями в генах BRCA1 / 2 (синдром наследственного рака молочной железы / рака яичников). Средние кумулятивные риски для носителей мутаций в гене BRCA1 достигают 87 % в отношении развития рака молочной железы и 44 % в отношении развития рака яичников. Высок риск контралатерального рака молочной железы: при манифестации первичной опухоли у носителей мутаций в гене BRCA1 в возрасте до 40 лет он составляет 62,9 %. Активно изучается роль однонуклеотидных полиморфизмов, модифицирующих риск развития рака молочной железы и других опухолей женской репродуктивной системы у носителей мутаций в генах BRCA1 / 2. Молекулярная диагностика проводится в рамках медико-генетического консультирования. Основными показаниями для генетического тестирования являются онкологически отягощенный семейный анамнез, рак молочной железы у женщин в молодом возрасте (до 35–50 лет), рак яичников, рак молочной железы у мужчин, морфологические особенности рака молочной железы (трижды негативные, медуллярные опухоли), этническая принадлежность (ашкеназские евреи). В группах высокого генетического риска проводятся профилактические химиотерапевтические и хирургические мероприятия. Показана высокая эффективность профилактических операций в отношении развития рака молочной железы и рака яичников. Двусторонняя профилактическая мастэктомия снижает риск развития рака молочной железы на 90–94 %

НАСЛЕДСТВЕННЫЙ РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ЯИЧНИКОВ

The annual incidence of breast cancer (BC) in the world is 1,383,000 cases. Genetic predisposition is one of the major risk factors for breast cancer and ovarian cancer (OC). The proportion of hereditary breast cancer ranges from 5 to 10%, which amounts 69 150-138 000 cases. Family history of accumulation of breast cancer and tumors of the female reproductive system have 25% of patients. Thus, patients with hereditary forms and family breast cancer account 345,700 of all diagnosed cases of breast cancer. Hereditary ovarian cancer occurs in 10-17% cases. Hereditary breast and ovarian cancer are characterized by autosomal dominant inheritance with high (incomplete) penetrance, incidence in early age and pronounced phenotypic and genotypic heterogeneity. According to numerous studies, 20-50% of hereditary breast cancer cases and 90-95% of hereditary ovarian cancer cases in women, and from 4 to 40% of breast cancer cases in men are caused by germinal mutations in the BRCA1 and BRCA2 genes. Considering the syndromic pathology of hereditary BC and OC and can also be associated with mutations in genes TP53, CHEK2, MLH1, MSH2, PALB2, PTEN, NBS1, ATM, BRIP1, RAD50, BLM, FGFR2, and others.Ежегодная заболеваемость раком молочной железы (РМЖ) в мире составляет 1 383 000 случаев. Генетическая предрасположенность является одним из основных факторов риска развития РМЖ и рака яичников (РЯ). Доля наследственно-обусловленного РМЖ колеблется от 5 до 10 %, что составляет 69 150-138 000 случаев. Семейную историю накопления РМЖ и опухолей женской репродуктивной системы отмечают 25 % заболевших женщин. Таким образом, пациенты с наследственными и семейными формами РМЖ в целом составляют 345 700 от всех диагностированных случаев РМЖ [1]. Наследственный рак яичников встречается с частотой 10-17 % [2,3]. Наследственные РМЖ и РЯ характеризуются аутосомно-доминантным типом наследования с высокой (неполной) пенетрантностью, ранним возрастом возникновения и выраженной генотипической и фенотипической гетерогенностью [3-6]. По данным многочисленных исследований, 20-50 % наследственного рака молочной железы (НРМЖ) и 90-95 % — наследственного рака яичников (НРЯ) у женщин, а также от 4 до 40 % РМЖ у мужчин обусловлены герминальными мутациями в генах BRCA1 и BRCA2 [2,3,7,8]. С учетом синдромальной патологии НРМЖ и НРЯ могут быть ассоциированы также с мутациями в генах TP53, CHEK2, MLH1, MSH2, PALB2, PTEN, NBS1, ATM, BRIP1, RAD50, BLM, FGFR2 и др. (таблица 1)

ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ И ПРЕДИКТИВНАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ДИНАМИКИ ИЗМЕНЕНИЯ ИНДЕКСА ПРОЛИФЕРАЦИИ KI67 В МОДЕЛИ ПРЕДОПЕРАЦИОННОЙ ГОРМОНОТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Currently, there is a marked tendency towards improvement of early detection of breast cancer that allows patients at extremely low risk for developing recurrent disease to be identified. Therefore, it is necessary to search for biological markers of unfavorable prognosis for patients with hormone-dependent breast cancer. In order to introduce these markers into routine clinical practice, they should be validated in welldesigned clinical studies, provide additional predictive information and be easily reproducible. The standard immunohistochemical parameters (estrogen and progesterone receptors and Ki67 cell proliferation index) can be served as these markers. However, the dynamic changes in these parameters during hormone therapyrather than their initial expression levels in the tumor are of great significance for the individualized hormone therapy. В современном здравоохранении прослеживается четкая тенденция в сторону улучшения ранней диагностики рака молочной железы, что позволяет выявлять пациентов с крайне низким риском рецидива заболевания, которым обоснованно можно не проводить адъювантную химиотерапию. В связи с этим возникла необходимость проведения исследований, направленных на поиск биологических маркеров неблагоприятного прогноза в группе больных гормонозависимым раком молочной железы. Для широкого внедрения в клиническую практику данные маркеры должны быть валидированы в хорошо спланированных клинических исследованиях, предоставлять дополнительную предиктивную информацию и быть легко воспроизводимыми. В качестве таких маркеров могут выступать стандартные иммуногистохимические показатели: рецепторы эстрогенов и прогестерона, индекс пролиферации Ki67. Однако для индивидуализации гормонотерапии имеет большее значение не исходный уровень их экспрессии в опухоли, а динамика изменения в процессе тестовой гормонотерапии

Субпопуляционный состав опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов при раннем и местнораспространенном тройном негативном раке молочной железы и его влияние на эффективность неоадъювантной химиотерапии

Recent studies have shown that triple-negative breast cancer (TN BC) is characterized by the highest mutational load and immunogenicity compared to other subtypes, as well as the degree of tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) infiltration, which play an important role in the development of antitumor immunity and treatment response. A significant disadvantage of the standard immunohistochemical method for determining TILs is the inability to fully assess the subpopulation structure of the immune infiltration, including minor populations.Aim: The evaluation of the subpopulations of breast cancer lymphoid infiltration in patients receiving neoadjuvant chemotherapy (NACT) and its influence on achieving a complete pathomorphological response (pCR = RCB 0).Materials and methods: The study included 90 patients who received NACT in following regimen: AC (doxorubicin 60 mg/m2 + cyclophosphamide 600 mg/m2) every 2 weeks, followed by 12 weekly infusions of paclitaxel 80 mg/m2 + carboplatin AUC2. The TILs subpopulations were evaluated in core-biopsy samples prior to the NACT in all patients. The analysis performed by flow cytofluorimetry. Clinical and immunological analysis was performed for the following 9 lymphocyte subpopulations: CD3+CD4+, CD3+CD8+, CD4+CD25highCD127– / low, CD3–CD19+, CD3–CD16+CD56+, CD3+CD16+CD56+, CD4+CD25+, CD8+CD279+, CD4+CD279+.Results: The frequency of pCR was 51,1 %. The total TILs content in groups with pCR and non-pCR (RCB 0 vs RCB I–III) did not differ statistically (p = 0.271). The subpopulations analysis for CD3+CD8+, CD3–CD16+CD56+, CD3+CD16+CD56+, CD3+CD4+, CD3–CD19+, CD4+CD25+, CD4+CD25highCD127– / low and CD4+CD279+ revealed no statistically significant differences between the median values in the groups with pCR and non-pCR. A study of the CD8+CD279+ population showed a higher level of these cells in patients achieved pCR / RCB 0 (median 18,6 % vs 12,3 % with RCB I–III) (p = 0.033). With CD8+CD279+ above the median (high, > Me), the pCR frequency was 61 % vs 35 % in the subgroup with CD8+CD279+ less than or equal to the median (low, ≤Me). Despite the absence of statistically significant differences in the content of CD3+CD16+CD56+(NKT-cells) in groups with pCR and non-pCR (p = 0.091), numerical differences in medians were revealed: 9,9 % and 8,3 %, respectively. At the same time, with CD3+CD16+CD56+(NKT) > Me (high), the pCR frequency was 63 % vs 36 % in the subgroup with CD3+CD16+CD56 + ≤Me (low). When selecting a narrow subgroup (CD8+CD279+ high and CD3+CD16+CD56+ high), the frequency of pCR was 87,5 % vs 27,3 % in the group with both low indicators.Conclusion: The high content of CD8+CD279+ and CD3+CD16+CD56+ in the tumor sample before the treatment start was a predictor of high sensitivity to NACT and is associated with a higher frequency of pCR.Исследования последних лет показали, что тройной-негативный рак молочной железы (ТН РМЖ) характеризуется наибольшей мутационной нагрузкой и иммуногенностью по сравнению с другими молекулярно-генетическими подтипами, а также более высокой степенью инфильтрации опухоль-инфильтрирующими лимфоцитами (tumor-infiltrating lymphocytes — TILs), которые играют важнейшую роль в формирования противоопухолевого иммунитета и реализации ответа на лечение. Существенным недостатком стандартного иммуногистохимического метода определения TILs является невозможность полноценной оценки субпопуляционного состава иммунного инфильтрата, в том числе его минорных популяций.Целью данного исследования было изучение субпопуляционного состава лимфоидного инфильтрата при ТН РМЖ у пациентов, получавших неоадъювантную химиотерапию (НАХТ), и его влияние на достижение полного патоморфологического ответа на лечение (pCR = RCB 0).Материалы и методы: В исследование включено 90 пациенток с первично-операбельным (40 %) и неоперабельным местнораспространенным (60 %) ТН РМЖ, получавших НАХТ по схеме: АС 1 раз в 2 недели, далее 12 еженедельных введений паклитаксел 80 мг/м2 + карбоплатин AUC2. Субпопуляционный состав TILs оценивался в образцах core-биопсии до начала НАХТ у всех больных. Анализ осуществлялся методом проточной цитофлуориметрии. Проведена клинико-иммунологическая оценка по следующим девяти субпопуляциям лимфоцитов: CD3+CD4+, CD3+CD8+, CD4+CD25highCD127–/low, CD3–CD19+, CD3–CD16+CD56+, CD3+CD16+CD56+, CD4+CD25+, CD8+CD279+, CD4+CD279+.Результаты: Частота pCR составила 51,1 %. Общее содержание TILs в группах с полным и неполным патоморфозом (RCB 0 против RCB I–III) статистически не различалось (р = 0,271). При анализе субпопуляционного состава для популяций CD3+CD8+, CD3–CD16+CD56+, CD3+CD16+CD56+, CD3+CD4+, CD3–CD19+, CD4+CD25+, CD4+CD25highCD127–/low и CD4+CD279+ не было выявлено статистически значимых различий между медианными значениями в группах с полным и неполным патоморфозом. При исследовании популяции CD8+CD279+ выявлен более высокий уровень данных клеток у пациентов, достигших pCR / RCB 0 (медиана 18,6 % против 12,3 % при RCB I–III) (р = 0,033). При уровне CD8+CD279+ выше медианы (high) частота pCR составила 61,1 % против 35 % в подгруппе c содержанием CD8+CD279+ менее или равно медианы (low). Несмотря на отсутствие статистически значимых различий в содержании CD3+CD16+CD56+ (NKT-клеток) в группах с полным и неполным патоморфозом (р = 0,091), были выявлены численные различия в медианах: 9,9 % и 8,3 % соответственно. При уровне CD3+CD16+CD56+(NKT) выше медианы (high) частота pCR составила 63 % против 35,7 % в подгруппе c содержанием CD3+CD16+CD56+ менее или равно медианы (low). При выделении узкой подгруппы (CD8+CD279+ high и CD3+CD16+CD56+ high) частота полных патоморфологических регрессий в ней составила 87,5 % против 27,3 % при низких обоих показателях.Вывод: Таким образом, исходное высокое содержание CD8+CD279+ и CD3+CD16+CD56+ в опухоли явилось предиктором высокой чувствительности к НАХТ и ассоциировалось с большей частотой полных патоморфологических ответов

Search for massive resonances decaying in to WW,WZ or ZZ bosons in proton-proton collisions at root s=13 TeV

Peer reviewe